{:th}ความสำคัญของไซคลิน ดีวัน และซีดีเค โฟ ต่อมะเร็งท่อน้ำดี{:}{:en}Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.{:}

ความสำคัญของไซคลิน ดีวัน และซีดีเค โฟ ต่อมะเร็งท่อน้ำดี

ศูนย์ความเป็นเลิศด้านเภสัชวิทยาเชิงระบบ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลับมหิดล

โครงการวิจัย:

บทบาทของโปรตีนควบคุมเซลล์ ไซคลิน ดีวัน และซีดีเค โฟ ในการเป็นเป้าหมายในการรักษามะเร็ง

ผลงานวิจัย:

ความสำคัญของไซคลิน ดีวัน และซีดีเค โฟ ต่อมะเร็งท่อน้ำดี

ผู้วิจัย:

กัญญา สิทธิธรรมชารี (มหาวิทยาลัยมหิดล), อรวรรณ ทรัพย์ปราโมทย์ (มหาวิทยาลัยมหิดล), กุลธิดา เวทีวุฒาจารย์ (มหาวิทยาลัยขอนแก่น), นพ.จุมพล สิริสุขสกุล (มหาวิทยาลัยมหิดล), สุภาวรรณ จำนงค์ทรง (มหาวิทยาลัยมหิดล), พัทธมน ลพานุวรรตน์ (มหาวิทยาลัยมหิดล), มณฑิรา สันติภาพลือชา (มหาวิทยาลัยมหิดล), อารียา เมตตา (มหาวิทยาลัยมหิดล), พรชีรา ชูสอน (มหาวิทยาลัยมหิดล), พงศกร บุรพัฒน์ (มหาวิทยาลัยมหิดล), จุมพฎ คัคนาพร (มหาวิทยาลัยมหิดล), คมกริช จ่างแก้ว (มหาวิทยาลัยมหิดล), อาทิตย์ ศิลป์ศิริวานิชย์ (มหาวิทยาลัยขอนแก่น), กฤติยา กอไพศาล (มหาวิทยาลัยมหิดล), สมชัย ลิ้มศรีจำเริญ (มหาวิทยาลัยมหิดล), พินภัทร ไตรภัทร (มหาวิทยาลัยมหิดล), ชวลิต ไพโรจน์กุล (มหาวิทยาลัยขอนแก่น), โสพิศ วงศ์คำ (มหาวิทยาลัยขอนแก่น), สมพลนาท สัมปัตตะวนิช (มหาวิทยาลัยมหิดล), Seiji Okada (Kumamoto University), ศิวนนท์ จิรวัฒโนทัย (มหาวิทยาลัยมหิดล)

มะเร็งท่อน้ำดี เป็นปัญหาสุขภาพสำคัญของไทย เนื่องจากเป็นประเทศที่มีผู้เสียชีวิตจากโรคนี้มากที่สุดในโลก ประมาณ 6,000 – 10,000 คนต่อปี ผู้ป่วยมักจะเสียชีวิตด้วยความทุกข์ทรมานภายใน 6 เดือนหลังจากตรวจพบ เนื่องจากยังไม่มีกรรมวิธีการรักษาที่เฉพาะ และได้ผลดีกับโรคนี้ การรักษาที่อาจได้ผลจะมีเพียงการผ่าตัด ที่สามารถทำได้เฉพาะในผู้ป่วยจำนวนน้อยเท่านั้น ดังนั้นการวิจัยค้นคว้า หายาใด ๆ ที่อาจจะใช้ได้ผลดีกับผู้ป่วย จึงเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งยวด และเป็นสิ่งแรกที่ต้องรีบดำเนินการ

รองศาสตราจารย์ ดร.ศิวนนท์ จิรวัฒโนทัย อาจารย์ประจำภาควิชาเภสัชวิทยา และศูนย์วิจัยเป็นเลิศด้านเภสัชวิทยาเชิงระบบ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล ในฐานะหัวหน้าโครงการวิจัย เปิดเผยถึงแรงผลักดันในการสร้างผลงานการค้นคว้าล่าสุดว่า มีผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีอยู่ในประเทศไทยจำนวนมาก ถือว่ามากที่สุดในโลก คือ 8 ใน 10 คนของผู้ป่วยในโลกนี้ อยู่ในประเทศไทย จึงเป็นสิ่งที่รัฐ และประชาชนไทย รวมทั้งนักวิจัย เช่นตนเอง ควรถือเป็นเรื่องเดือดร้อน และในฐานะคนไทย ควรต้องพึ่งพาตนเองในการสู้กับปัญหานี้ ในขณะที่มีความพยายามอย่างมากในการป้องกัน และการเฝ้าระวัง จำนวนผู้ป่วยในช่วงทศวรรษที่ผ่านมายังไม่มีแนวโน้มจะลดลง ดังนั้น การหาวิธีรักษาที่ได้ผล จึงยังเป็นหัวใจที่สำคัญอันหนึ่งในการต่อสู้กับโรคนี้

ทีมวิจัยได้ร่วมกันเผยแพร่การค้นพบ และผลักดันแนวทางการรักษาใหม่สำหรับโรคมะเร็งร้ายชนิดนี้ โดยการมุ่งโจมตีโปรตีนที่สำคัญต่อมะเร็งท่อน้ำดีชื่อ CDK4 – Cyclin D1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่เซลล์มะเร็งต้องใช้ในการดำรงชีวิต และแพร่ออกไป การค้นพบนี้ นำไปสู่แนวทางการรักษาใหม่ โดยใช้ยาต้านการออกฤทธิ์ของโปรตีนกลุ่ม CDK4 – Cyclin D1 นี้ ไปทำลายมะเร็งท่อน้ำดีโดยตรงอย่างมีประสิทธิภาพ โดยมีผลข้างเคียงต่อเซลล์ปกติน้อยมาก ผลการทดลองโดยทีมนักวิจัยแสดงให้เห็นว่า มะเร็งท่อน้ำดีไวต่อยาชนิดนี้มาก นักวิจัยได้ทำการยืนยันผลการทดลองอย่างรอบคอบ ในโมเดลที่สามารถใช้เป็นตัวแทนผู้ป่วยหลาย ๆ แบบ เพื่อความมั่นใจ โดยใช้โมเดลที่เสมือนผู้ป่วยในการทดสอบ ทั้งแบบเซลล์เพาะเลี้ยง ทั้ง 2 มิติ, 3 มิติ และในสัตว์ทดลองพิเศษที่สามารถเพาะเลี้ยงก้อนมะเร็งท่อน้ำดีจากผู้ป่วยได้โดยตรง ทั้งหมดนี้นำมาสู่ผลการทดลองที่น่าเชื่อถือ ซึ่งจะสามารถนำไปสู่การทดลองในมนุษย์เป็นลำดับต่อไป

การค้นพบนี้ เป็นเรื่องน่าตื่นเต้นและสร้างความหวังในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีอย่างมาก เนื่องจากตัวยาที่ใช้ยับยั้ง CDK4 – Cyclin D1 นั่นมีอยู่แล้วหลายตัว เช่น Palbociclib, Ribociclib และ Amebaciclib และได้มีการใช้ในการรักษามะเร็งชนิดอื่น เช่น มะเร็งเต้านม อยู่แล้วในขณะนี้ โดยเป็นยาที่จัดว่ามีพิษต่ำ เมื่อเทียบกับยาเคมีบำบัดทั่วไป โดยเป็นยาที่ใช้ได้โดยการรับประทานวันละครั้ง ไม่ยุ่งยากเหมือนการให้เคมีบำบัดอีกด้วย จึงเป็นข้อดีที่เป็นจุดเด่นของงานวิจัยชิ้นนี้ ต่อการพัฒนาแนวการรักษาโรคมะเร็งท่อน้ำดีให้เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วแบบก้าวกระโดด

โครงการวิจัยดังกล่าว ได้รับการสนับสนุนจากหลายหน่วยงาน อาทิ สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย (สกว.), สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ (สวทช.), e – Asia Joint Research Project รวมถึงคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ซึ่งผลการทดลองได้รับความสนใจจากแพทย์ และนักวิทยาศาสตร์จำนวนมาก จนนำมาสู่การตีพิมพ์ในวารสาร Hepatology อันเป็นวารสารสำคัญทางการแพทย์ระดับนานาชาติ ที่มีความสำคัญในวงการการแพทย์ และวิทยาศาสตร์ ด้านนี้เป็นอย่างมาก

อ่านงานวิจัยฉบับเต็มได้ที่: Hepatology. 11 May 2019., doi: 10.1002/hep.30704. Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.

การเผยแพร่ผลงาน:
•   Hepatology. 11 May 2019., doi: 10.1002/hep.30704. Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.

การติดต่อ:
รศ. ดร.ศิวนนท์ จิรวัฒโนทัย
ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
มหาวิทยาลัยมหิดล
0 2419 9109, 08 9920 1601
siwanon.jir@mahidol.ac.th

Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.

Siriraj Excellent Center for Systems Pharmacology, Faculty of Medicine, Siriraj Hospital, Mahidol University

Project Title:

Roles of Cyclin D1 Oncogenic Network in Tumorigenesis and Cancer Targeted Therapy.

Research Title:

Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.

Researcher (s):

Gunya Sittithumcharee (Mahidol University), Orawan Suppramote (Mahidol University), Kulthida Vaeteewoottacharn (Khon Kaen University), Sirisuksakun Chumpon (Mahidol University), Supawan Jamnongsong (Mahidol University), Phatthamon Laphanuwat (Mahidol University), Monthira Suntiparpluacha (Mahidol University), Areeya Matha (Mahidol University), Porncheera Chusorn (Mahidol University), Pongsakorn Buraphat (Mahidol University), Chumpot Kakanaporn (Mahidol University), Komgrid Charngkaew (Mahidol University), Atit Silsirivanit (Khon Kaen University), Kritiya Korphaisarn (Mahidol University), Somchai Limsrichamrern (Mahidol University), Pinpat Tripatara (Mahidol University), Chaowalit Tripatara (Khon Kaen University), Sopit Wongkham (Khon Kaen University), Somponnat Sampattavanich (Mahidol University), Seiji Okada (Kumamoto University), Siwanon Jirawatnotai (Mahidol University)

Cholangiocarcinoma (CCA) is a bile duct cancer with a very poor prognosis. Currently, there is no effective pharmacological treatment available for it. We showed that CCA ubiquitously relies on cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) activity to proliferate. Primary CCA tissues express high levels of cyclin D1 and the specific marker of CDK4/6 activity, phospho-RB Ser780. Treatment of a 15-CCA cell line collection by pharmacological CDK4/6 inhibitors leads to reduced numbers of cells in the S-phase and senescence in most of the CCA cell lines. We found that expression of retinoblastoma protein (pRB) is required for activity of the CDK4/6 inhibitor, and that loss of pRB conferred CDK4/6 inhibitor-drug resistance. We also identified that sensitivity of CCA to CDK4/6 inhibition is associated with the activated KRAS signature. Effectiveness of CDK4/6 inhibition for CCA was confirmed in the three-dimensional spheroid-, xenograft-, and patient-derived xenograft models. Last, we identified a list of genes whose expressions can be used to predict response to the CDK4/6 inhibitor. Conclusion: We investigated a ubiquitous dependency of CCA on CDK4/6 activity and the universal response to CDK4/6 inhibition. We propose that the CDK4/6-pRB pathway is a suitable therapeutic target for CCA treatment. This work has been accepted for a publication in a top-rated scientific journal in the field, HEPATOLOGY (impact factor 14.1). This work paved down a fundamental for the investigator-initiated clinical trial for CCA, and attracted attention of the pharma and research community to the cancer research capability in Thailand which will eventually promote Thailand into the global research value chain.

Full paper can be found at: Hepatology. 11 May 2019., doi: 10.1002/hep.30704. Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.

Publishing:
• Hepatology. 11 May 2019., doi: 10.1002/hep.30704. Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D – Dependent Kinase Activity.

Key Contact Person:
Assoc. Prof.Siwanon Jirawatnotai
SiSP Siriraj, Mahidol University
+66 2419 9109, +668 9920 1601
siwanon.jir@mahidol.ac.th